贝博,体外诊断 检验医学展望：未来十年将带来什么

不管以哪一种尺度来讲，21世纪的第一个十年对查验医学来讲都处在变化当中。基因学(PGx)、床旁照护检测(POCT)、尝试室主动化、精益化已不但仅是风行语，而成为支流实际。良多有益的证据证明了生物标记物遭到良多人的正视，但有一些不受青睐。还一些证明了其在临床实践中的主要感化。查验医学以尺度化研究为中间以提高尝试阐发机能，以陈述尝试室相干研究的方式为中间。

任什么时候期的转变都具有争议。重症患者葡萄糖程度的周密性?前列腺特异抗原(PSA)的筛查临界值?患者接管华法林医治时，CYP2C9与VKORC1基因亚型的感化?这些都将继续研究下去。

了望接下来的十年，查验医学将若何转变?生物标记物是不是成为老年痴呆症的常规尝试室检测?POCT将使更多的检测退出中间尝试室吗?维生素D检测将消逝吗?将来十年中，将会处理良多问题，话说回来也可能没法处理。“预言很难，特别是对将来的预言”。

作为21世纪的第二个十年，很多查验医学专家正细心思虑将来的成长。

基因和更多

能够说，人类基因组的绘制对十年间科学勾当发生了严重影响，比打算提早两年完成，在2003年数念James Watson和Francis Crick的第一份关在DNA布局陈述发布50周年。这个里程碑事务的成长奠基了份子诊断学扩大的根本，十年前人们或许没法想到。经由过程指血取得全部人类基因组，是以基因序列已不再奥秘，可帮忙份子检测不竭走向成熟。

但是，基因组学范畴具有良多不切现实的可能性。20世纪90年月中期，包罗Grody尝试室在内进行全国性的囊包性纤维症照顾者筛查。在全国规模内进行份子检测是能够的，经由过程遗传参谋、影象材料、宣扬册等，我们可将消息传送给年夜量患者。可是令Grody尝试室掉望的是，因为各类身分，包罗道德、本钱、物流和手艺方面的挑战，份子筛查检测并未实行。

同时，十年间呈现了一种新兴主题：间接面向消费者(DTC)基因检测，Grody的研发极其谨严。因为某种缘由，与钠比拟，有些人认为DNA是阐发物的另外一品种型。我们其实不晓得这类设法的来历，由于DNA是最复杂的阐发物。我们认为临床尝试室应将DNA视为最为主要、复杂的阐发物。

份子诊断手艺的积极成长具有必然的劣势，包罗高通量芯片、新一代排序、基因组相干群体研究(GWAS)。直到这个十年，我们仍没法想象出这些事物的临床利用——这些看起来都是过剩的。但此刻，令我们惊奇的是这是一种很是复杂的手艺。例如，Grody遗传学门诊针对发育缓慢、自闭症和非特同性正常，要求每周将一些阵列与基因组杂交研究比拟较。

瞻望将来，Grody认为这些进步前辈手艺将走出三级医治尝试室，由UCLA进入社区病院。情况转变的监测也行将到临，特别是DTC检测。Grody同时猜测GWAS未实现的潜能将聚焦在卵白质组学和交互基因收集。

查验医学瞻望——将来十年将带来甚么

生物标记物的研究

在第一个十年的末期，卵白质组学研究X生物标记物和Y前提间的联系关系，这个话题成为科学文献和公共媒体的存眷点。但主要的是，这些潜伏的生物标记物并未确认年夜量或分歧群体间复制、或尝试室间复制的主要妨碍。这些研究使人有些掉望，但良多专家却有其他的观点。良多人认为在预备进程中具有掉误，但在某种水平上来讲他们已健忘汗青。在临床利用中取得生物标记物需要相当长的一段时候，年夜约5-10年。我们期望从卵白质组学中取得更多，但愿在床边可以或许产生切实的转变。固然具有良多挑战，但我们仍看好生物标记物的成长，特别是其在曩昔十年所带来的手艺改革。串连质谱阐发和复合卵白质组学尝试已引入两种主要进步前辈手艺。质谱阐发装备由计较机节制，很是不变，此刻已成为常规尝试室装备，在临床化学检测中可以使用复合尝试，可卵白质组学检测中可在统一时候、在一个反映容器中将反映进行分手。

我们相信不竭更新的治理规范是卵白质组学生物标记物潜力全数实现的要素。跟着新模式不竭呈现，如复合卵白质免疫测定，治理者已不清晰若何评估这些新事物，用甚么尺度来治理这些新事物，由于这些事物在之前的尝试中并未呈现过。申明这些问题将鼓动勉励制造商进行FDA认证，终究加快生物标记物的成熟。

第二个十年间，常识产权问题将更加严峻。可用的基因或卵白质组学检测可当即取得专利，可是禁止研究者进行辨认阐发问题和寻觅处理方式的研究。假如你任职在某家公司，公司具有尝试的所有权是以只要他才能点窜或进行尝试，这类做法不但不克不及加快成长历程反而将使其减缓。可是另外一方面，研究者熟知这些劣势，包罗尝试室初期对份子进行的研究，AACC卵白质组学协会曾提出这个不雅点。假如真是如许，那末尝试室工作人员将告知你，卵白质很不不变，在未分化状况下不管是患者仍是尝试室都没法取得，是以你不克不及干扰检测，这终究将加快历程。

个别化医疗

21世纪初PGx成长敏捷，特别是在肿瘤学范畴。我们已不但仅进行研究利用，在某种水平上遗传药理学已利用在某些特定范畴。20世纪90年月晚期，FDA核准赫赛汀和相伴诊断免疫组织化学HER2/神经膜肿瘤卵白检测以选择进行药物医治的患者。随后，2000年FDA核准HER2/神经膜肿瘤卵白检测可用在乳腺癌转移患者的赫赛汀疗效监控。近期，FDA核准荧光原位杂交(FISH)手艺可用在HER2-表达乳腺癌的基因扩增和药物辅助医治中。与其他药物相干的检测，包罗辨认高风险期对伊立替康具有不良反映的结肠直肠癌患者的UGT1A1份子尝试，包罗带有抗-表皮发展因子受体(EGFR)患者的KRAS突变检测，患者正接管结肠直肠癌单克隆抗体医治。PGx的利用与药物代谢酶比拟具有局限性，最凸起的例子是利用CYP2C9和VKORC1基因型以肯定华法令的剂量计较法。与华法令相干的基因检测仍具有争议，由于两种基因型的表达占药物反映变异的50%。现实是华法令基因型并没有令医学界鞭策其上市发卖。没有遗传药理学消息的环境下，假如大夫对患者进行医治，附加消息的价值使人思疑。假如华法令是一种新型药物，可能很快便采取CYP2C9与VKORC1基因型。

将来十年，PGx将用在其它疾病的医治，如这些年用在癌症的医治。将来十年，监管部分为PGx相干临床尝试制订新规范，以处理主要的平安性和效力问题，并降服此范畴的挑战。一个很好的例子就是结肠直肠癌中KRAS表达和抗-EGFR单克隆抗体医治。今朝，KRAS野生型表达与医治的阳性反映关系紧密亲密，将来的临床尝试将肯定这类联系是不是具有问题。但假如患者带有KRAS变异，则很难肯定患者用药类型，乃至具有道德问题。年夜多结肠直肠癌患者和他们的肿瘤大夫认为这些药物没有疗效，是以FDA和产物研发人员需斟酌若何处理此类问题。

跟着更多的PGx利用进入市场，尝试室将饰演更加主要的脚色。这个平台比以往的更加不变、用户更加友爱，是以天经地义的认为这些成果不变。可是，成果的组成部门更加主要，一般说到临床大夫并未把握全数常识。尝试室将需要更多的自动性，与大夫接触并与他们分享常识。

尝试室主动化速度加速

21世纪的另外一个主要主题是尝试室主动化。在医学技师缺少、本钱缩减、模块化提高档身分鞭策下，系统化已最先进行。十年间，主动化尝试室从200家增加至跨越1000家。这是一个庞大的前进，将来将呈现更多的主动化装备。很多组织只是贫乏劳动力，主动化是一种戍守策略。供给商经由过程使其系统模块化，来对告急环境做出反映。选项很有价值，由于人们的需乞降预算分歧。病院的资金也很紧缺，固然价钱有所下降但其采购的系统其实不廉价。2003年一套系统的价钱为50万美元，今朝多是20万美元。这使较小的操作平台天天可处置500-1500个标本，这些都得益在装备的功能性，如阐发前工作台-离心、开盖、将标本存贮至特定的阐发仪支架、链接LIS系统。高通量装备可以使尝试室完全主动化，包罗全数阐发前、阐发中、阐发后功能，在病院预算答应下可持久利用。

在将来十年中，我们但愿主动化系统能有一些改良。例如，一些制造商正在研发全主动检测系统，此中利用的手艺可检测样本的干扰、容量是不是足够。另外，ARUP尝试室正在研究一种系统，该系统可以使用光学文字辨认系统浏览标本标签并肯定是不是贴错标签。保守的样本输送系统可追溯至20世纪70年月，今朝应由带有磁力定位器的同步线性动力系统所替换，此概念近似在高速火车的概念。今天所利用的力学系统要求保护传感器、传动带和动力系统，具有新型手艺这一切都能够避免，可免除保护的麻烦。所有这些劣势和杰出的本钱效益，在将来十年中将有80%的尝试室实现主动化。

POCT的成长

曩昔十年中，POCT改变的程序跨越了查验医学的转变。统计利用POCT范畴的成长转变环境长短常需要的，如血气检测，患者新陈代谢很快，利用此类检测可增进患者治理的有用改良。患者的 肌酐环境每小时都在产生转变，乃至能够分钟计较，是以利用POCT检测可以使患者尽快进行放射医治。

作为新的检测体例，POCT质控也获得了飞速成长。锁定功能可指定操作装备的用户，已成为今朝的通用尺度，连通性较着提高。在血糖仪中，数据治理由“实体携行电子数据”构成，由于大都尝试室手艺人员在病院各科室间跑来跑起，以便将血糖仪毗连在电脑上搜集数据。但从那时起，POC连通行业协会和POCT1尺度已较着有所改变。

将来，POCT的质控和连通性将继续获得改良，向更小、更加便携式成长，并继续研发复合份子POCT检测，特别是针对沾染性疾病。另外，更加凸起的是利用法式将利用微创或非侵入性标本。我们相信POCT打算和尝试室间的重要场合排场在将来将获得减缓。今朝更加实际的是在某些范畴POCT是一种更好的检测方式，同时POCT是经由过程首要尝试室传送样本的更好、更廉价的方式。我们能够更好的理解对峙面的主要性，在新型诊断范畴中POCT不竭扩大，与此相顺应的是将呈现更多的以POCT研究为根本的成果。

短时间阐发

查验医学不竭强调循证医学的主要性，2003年生效的欧盟关在IVD的导则要求在欧盟上市的产物应溯源至更高条理的参考物资或参考方式等事务，是以21世纪早期阐发争议问题逐步增加。在很年夜水平上，欧盟鞭策了溯源性的成长。在美国我们也是以而受益，由于此刻是全球化市场，制造商但愿将本身的产物推销至世界列国。

尺度化工作始在几十年前，最早的阐发物是胆固醇和其成份，一向延续至21世纪，此刻又添加了如HbA1c和血清肌酐等生物标记物。其他阐发物如维生素D和肌钙卵白(cTnI)在20世纪晚期获得正视，将来这些问题可能会获得处理。此范畴的前进得益在以下团队的尽力：国际临床化学结合会(IFCC)、国际查验医学溯源性结合委员会(JCTLM)和各类当局组织，如CDC和美国国度尺度与手艺研究院(NIST)。

将来，制造商将继续尽力，在产物投放市场前取得准确校准的系统。是以，尝试室将进行更多的以正确性为根本的能力验证。

问题的焦点

尝试室的另外一个挑战是与血汗管疾病(CVD)相干的检测。20世纪90年月CK-MB检测是准确诊断急性冠脉分析征的首要检测，但在20世纪晚期一些尝试室不再利用此类尝试，而是偏向在更具特同性的cTn I或cTn T标记物。良多病例显示炎症也是CVD的风险因子，是以高活络度的C-反映卵白(hs-CRP)检测更加遍及。利用这些标记物将使我们更加领会动脉粥样软化。将来我们会发觉比hs-CRP更好的标记物，由于其是一种比力脏的标记物。分析各类变量，我们需要更多领会炎症的主要性。将来十年中我们会更好的理解炎症，是以可研发更加活络和特异的尝试。

心脏标记物的主要转变是使查验医师的脚色产生转变，在证据确承认靠之前，查验医师将紧密亲密存眷标记物并限制标记物的临床利用。缺血润色白卵白和同型半胱氨酸是两个经常使用的标记物，但其实不现实结果并不是如斯。

20世纪，胆固醇、甘油三酯和脂卵白也很受接待，作为CVD风险的标记物。可是hs-CRP、cTn I、cTn T以循证为根本将继续获得存眷。是以，尝试室需要时辰连结进步前辈性，并对查验医师进行培训以熟知这些成长转变并确保这些检测阐发靠得住准确。利用群体研究的特定截点，将它们转化为个别医治决议计划，我们需要很是正确和周详的尝试。同时要求尝试室供给更加正确的成果，特别是在进行医疗轨制鼎新时，需要壮大的防控办法。

全美胆固醇教育打算导则在2001年进行了更新，曩昔十年首要将LDL-C和HDL-C作为风险因子和干涉干与方针。可是，近年人们将方针转向了载脂卵白B(ApoB)，认为其是更好的CVD风险目标。NACB查验医学实践指南关在CV标记物的陈说中保举ApoB不该代替LDL-C，不该按期筛查ApoB。更加风趣的是，按照现有材料，ApoB已成为CVD风险评估的聚合体。可是是不是添加ApoB筛查，是不是仍将LDL-C作为首要方针?我们的定见是ApoB不克不及代替LDL-C，由于LDL-C已成为防止策略的根底。

即使如斯，有些学者仍认为ApoB在21世纪初将逐步成为常规检测，他们认为各类检测脂卵白亚类、小分支、粒子浓度或颗粒巨细的方式将证实这点。证据将不竭增加，并逐步明白，这些亚类可以使消息不竭增添并使我们更好的辨别风险和成果，或增添我们不晓得的消息。重点是这些是不是可以或许帮忙我们对患者进行更好的医治或改良疗效。

维生素D

2010年年末，维生素D检测走出迷雾，成为浩繁尝试室的首要检测项目。年夜量动物尝试指出维生素D的弥补与Ⅰ型糖尿病、乳腺癌、多发性软化症和其他疾病风险下降相干，这些研究一样合用在人类风行病学。2006年末，一项研究陈述指出维生素D含量颇高的患者与含量低的患者比拟，其得了多发性软化症的风险较低。此篇文章引发了科学界和媒体的配合存眷，以25(OH)D检测为出发点。

因为检测容量问题呈现，很多阐发问题最先呈现，我们尽力处理变同性等问题，以改良阐发物的检测方式。2009年中期，NIST操纵两种尺度参考物资，使免疫测定和LC-MS用户经由过程该尺度校准尝试，以下降每种方式的室间CV。同在2009年，CDC发布了25(OH)D检测的LC-MS/MS方式，并指出此方式可用在全国健康和养分查抄查询拜访。NIST同时打算向JCTLM提交候选参考检测法式。这些办法都可提高25(OH)D的阐发机能，并鞭策检测的科学和临床利用。

瞻望将来，估计将来十年我们将更加活跃、更加有成效处理阐发中具有的问题，将更好的理解维生素D的勾当机制。十年以内，尝试室将明白维生素D的临界基因、配合活性剂和机制：甚么能使其运转，甚么能使其封闭，其将若何防止或逆转这些疾病，那将是一个使人冲动的时辰。

葡萄糖的争辩

20世纪，糖尿病逐步成为世界性的健康问题，将来环境将继续恶化。是以，研究中、患者教育、疾病治理招考虑更多的身分。尝试室是这些尽力标的目的的中间。尺度化需����APP要进行良多工作，20世纪90年月晚期和21世纪初期HbA1c尝试的利用具有良多变异和矛盾。因为国度糖化血红卵白尺度化打算(NGSP)和IFCC和制造商的介入，利用NGSP认证的方式使HbA1c的陈述获得了很年夜的前进而不是糖化血红卵白的其他情势，尝试较着获得改良。

这些尽力为2009年专家委员会的建议打下根本，HbA1c可作为诊断糖尿病的方式，保举不久取得专业协会的承认。以患者成果为根本界说怀胎期糖尿病的新尺度行将出台。

在曩昔的两年中，美国尝试室对HbA1c和预期平均葡萄糖的陈述具有良多争议，一些尝试室其实不接管这些建议。有些国度对此问题其实不领会，可是我们不但愿这方面产生良多转变。

危重患者的临界葡萄糖靶值具有良多争议。以2001年的统计数据为根本，在美国和其他国度对ICU患者的葡萄糖进行周密节制。可是，近年的研究证实这些限制性方针具有必然的风险性。一些专家认为有证据来讲明这些检测中具有的问题。血糖仪的正确性和周详度其实不顺应ICU的设置。可是我们不晓得其是不是继续具有，针对此问题还需进行年夜量研究。同时，年夜量研究集中在辨认和验证与糖尿病相干的其他标记物。

PSA的转变

前列腺癌的诊断和医治是20世纪的热点话题，尝试室再一次成为争辩的中间。2009年，阶段性陈述首要来自美国和欧洲的研究，我们但愿明白进行PSA检测的群体的功能而不是其他方面。这些确切是阶段性陈述，来自在欧洲的尝试证明PSA筛查削减了前列腺癌的灭亡率，固然我们不晓得检测的好处与过度检测和过度医治之间谁更主要。

曩昔十年年夜量研究证明了PSA数值的临床主要性，与PSA成份相连系可评估危险品级并制订医治方案。PSA还是初期前列腺癌的评估根本。接下来的稠密研究将明白基因组和以血清为根本的标记物，这将进一步晋升临床癌症检测的特同性。PSA是最好的出发点，很长时候内将不具有挑战，但需要我们谙练把握。在将来3-5年中我们将看到遗传变异，在固定模式中将遴选出血液和尿液标记物，以形态学模式进入临床检测。

将来十年

尝试室离别了21世纪的第一个十年，迎来了第二个十年，肯定不变的现实是：改变是不成避免的，在医学前进和医治中尝试室将继续阐扬主要感化。

,贝博报道